Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展上半年回顾

风湿病教育领域极其重要变为效铜奖回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中都所拿到的极其重要变为效，在这些文章中都，该教育领域的主要专家描述了他们中选的本铜奖 3-5 项极其重要变为效，概述了它们的临床影响，以及对当前和未来都会研究成果的影响。

该铜奖回顾网络刊登于风湿教育领域立法者期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将带您遨游风湿病教育领域21世纪变为效的精彩内容。

1-病症的防范和用药

2018 年，病症复发的用药拿到了重大变为效，出现了一种更进一步由外科医生核心人物的不减少骨髓排泄的行政方式，并有证据表明别嘌呤酰胺不太可能比非布司他具更容易的心微血管安全功能性。

极其重要变为效：

以外科医生为核心人物的护理可以改善病症冠心病的治果，而且具生产变为本实效 1

非布司他在病症和冠心病冠心病中都应严厉运常用 2

IL-1β肽康纳肌肉注射可以防范病症复发而不偏离骨髓排泄水平 3

病症的行政建言

序号

力荐意见

1

医疗卫生医护人员须要给予医疗卫生特别的资讯，顺利顺利进行冠心病教育指导工作

医疗卫生医护人员运常用风湿病学都会骨髓排泄建言顺利进行达标用药，进而给予必需的病症行政

消除冠心病对癌症的观点，并向他们给予有关病症的特殊功能性、诱因、关联、后果和用药方案的的资讯

2

分析病症的严重高度和出血

病症的严重高度可以通过病症白玉的普遍存在或影像学上的侵蚀来分析

对冠心病、肝炎、慢功能性肾脏癌症、冠心病、肥胖等共病应顺利进行乳癌和适当用药

3

设定骨髓排泄电导率的目标

一般冠心病 6u2009mg/dl

病症白玉病症、侵蚀功能性病症冠心病 5 mg/dl

4

开始不降排泄用药

根据普遍存在的出血选取不减少排泄用药和是从用药的剂量

运常用别嘌呤酰胺作为一线用药

非布司他用药同时普遍存在冠心病的冠心病须要要严厉

尽可能冠心病对不太可能在开始不减少排泄用药其间频繁牵涉到的病症复发有防范措施，有防范病症复发的联合行动

5

监测骨髓排泄和滴定排泄用药以达到目标

每月监测骨髓排泄，直到达到目标

频繁的随访冠心病不太可能适度坚持用药

尽可能不降排泄用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核激素是 RA 潜在的载体用药捷径

长期以来细胞核激素以前是生器物学的21世纪，但在过去的十年中都，我们逐渐认识到细胞核生器物能量学在适度免疫的系统核功能全面功能性的重要功能性。2018 年的前提研究成果从未合理化细胞核激素是类风湿关节炎的潜在用药靶点。

如何通过新陈激素来调控瘙痒的呢？比如说我们来看类风湿关节炎 (RA) 中都细胞核激素适度基质和免疫的系统核的瘙痒过程，如下图附注。己酱油腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑止 RA 关节变为体细胞核样滑膜细胞核的首当其冲功能性。通过苹果酸复合器物 GPR91 转化的苹果酸抑止自体细胞核的微血管生变为，通过低氧抑止表征 1α(HIF1α) 适度微血管自体腺苷 (VEGF) 生变为。单核巨噬细胞核中都灭活酱油原衍生物酶腺苷 3β(GSK3β) 所致酱油酵解和氧磷酸化上升，活功能性氧生变为上升，线粒体膜电位上升，线粒体特别膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要变为效：

变为体细胞核样滑膜细胞核超酱油酵解，表达大量己酱油腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，抑止其首当其冲特异性；阻碍 HK2 是一种更进一步用药思路 1

通过苹果酸复合器物 GPR91 摄取的苹果酸抑止自体细胞核的微血管生变为特异性，通过低氧抑止表征 1α抑止微血管自体腺苷分泌，所致迁移、首当其冲和微血管激发上升 2

在类风湿功能性关节炎和冠状动脉癌症中都，酱油原衍生物酶腺苷 3β捷径抑止依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞核的激素活动上升 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风前提中都微生器物两组的极其重要作用

结构功能性心绞痛（SLE）是多器官自身免疫癌症的充分体现，它是由宿主牵制捷径的主因活化和对最前提的永生两组变为部分的免疫识别招致。在 2018 年，肠道免疫和候选病菌的嗜睡壮大变为为 SLE 中风前提中都最21世纪的极其重要变为效。

极其重要变为效：

在狼疮易感动物模改型和结构功能性心绞痛 (SLE) 冠心病亚群中都，病菌从小肠转移到骨髓，不太可能液压特异性特别性状的表达和自身血清的消除 1

对核酱油体 Ro60 的原始菌株共栖同义器物顺利进行免疫启动，可使易感个体消除生理自身免疫和癌症特别的自身免疫 2

与干燥囊肿冠心病相似，SLE 冠心病肠道酵母多样功能性考虑到；相对之下，这两两组冠心病的口腔酵母两组变为有很小差异 3

比如说是不太可能招致 SLE 中风的致病生器物前提右图：在健康人群中都，肠道一道完好，由多种群落两组变为的肠道酵母处于动态平衡状态。牵涉到明显的结构功能性心绞痛 (SLE) 不太可能与肠道酵母多样功能性考虑到和肠道一道损害有关，从而所致许多不同的酵母特别的免疫嗜睡。菌株转移到引流淋巴结和骨髓可所致吡啶烃复合器物 (AhR) 的系统的激活、I 改型特异性 (IFN) 特别性状的表达上升以及自身血清的消除。晚期肠道定植形变为 B 细胞核库，并且适度微生器物群群落的平衡和对涉及自身免疫中风机理的有机体自身上皮细胞的菌株直向同义器物的敏感功能性。去除于菌株直系同义器物可以招致自身血清（例如核酱油核亚基 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 肽来最优化用药

Wnt 接收机外周捷径是目前常用骨质疏松的衍生物激素化学疗法的目标。2018 年的研究成果探究了更多关于可抑制作用控制 Wnt 特别接收机外周的的资讯，包括天然 Wnt 抑制作用前提和更进一步衍生物激素接收机路中都，可以用来克服当前用药助长的过关斩将。

极其重要变为效：

可抑制作用 Wnt 肽在骨中都的降至，这不太可能是促硬化亚基化学疗法的衍生物激素极其重要作用的平台期诱因，也不太可能是促 Dickkopf 特别亚基 1 化学疗法的可用解毒的诱因 1-2

Wnt1 接收机路中都不太可能是一种更进一步低密度脂亚基复合器物特别亚基 5 (LRP5) 法理的衍生物激素捷径 3

以前认为鞘尿素酰胺-1-磷酸酯是多肽表征，现在不太可能是促转化用药的靶点 4

针对经典 Wnt 接收机外周的化学疗法助长的过关斩将有很多：针对低密度脂亚基复合器物特别亚基 5 (LRP5) 抑止的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的促硬化剂用药的初始剂量虽然是衍生物激素的，短时间招致天然 Wnt 肽的降至，并在紧接著相同剂量的用药中都被高频率。随着时间的推移，这种降至抑制作用了用药的衍生物激素极其重要作用，所致「用药平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和鞘尿素酰胺-1-磷酸酯接收机捷径在内的衍生物（或半衍生物）接收机捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 肽降至的允许亦然不清楚。攻破 Wnt 肽降至的其他方式是阻碍多种肽或导入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选取功能性 JAK 肽时代的到来

Janus 腺苷（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞核表征载体中游接收机外周，可必需用药自身免疫功能性癌症和风湿功能性癌症。现在从未研发出更进一步 JAK 肽，可以选取功能性抑制作用个体 JAK 细胞核捷径，拥有更窄细胞核表征谱，但这些肽与现有药器物相对如何？

极其重要变为效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选取功能性肽，在银屑病关节炎的用药中都值得注意，且没有意料之外的安全功能性问题 1

非甾体类促炎药无效的强直功能性脊柱炎冠心病采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期临床试验表明选取功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的必需功能性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇